Geschichte der Diabetologie

Die Geschichte des Insulins und der Insulinpräparate ist ein wichtiger Teil der Medizingeschichte, nicht zuletzt, weil durch die Ergebnisse dieser Forschungen der Diabetes mellitus seinen Schrecken als tödliche Krankheit verloren hat.

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Antike

Schon um 100 n. Chr. schreibt Aretaios: „Der Diabetes ist eine rätselhafte Erkrankung.“^[1] und er beschreibt die Symptome und den Verlauf: „Diabetes ist ein furchtbares Leiden, nicht sehr häufig beim Menschen, ein Schmelzen des Fleisches und der Glieder zu Harn... Das Leben ist kurz, unangenehm und schmerzvoll, der Durst unstillbar, ... und der Tod unausweichlich.“^[2]

17. Jahrhundert

Thomas Willis

1675 beschreibt Thomas Willis den Geschmack des Urins bei Diabetes als "honigsüß": "... tasted as if it has been mixed with honey".^[3] Auf ihn geht somit die Bezeichnung "mellitus" zurück; der Diabetes mellitus wird einige Zeit auch Willis' desease genannt.^[4][1][5][6] Willis beschrieb auch die Symptome der diabetischen Neuropathie bei seinen Patienten: "stinging and other (...) frequent contractions or convulsions, twinging of the tendons and other disturbancies"^[3] Heilen konnte er den Diabetes nicht: "It seems a most hard thing in this disease to draw propositions for curing, for that its cause lies so deeply hid, and hath its origin so deep and remote." Er beobachtete zwar, dass es Patienten unter einer extrem hypokalorischen Diät vorübergehend besser ging, erkannte aber die Zusammenhänge noch nicht. Im Gegensatz zu seiner Kollegenschaft, die den Diabetes als reine Nierenkrankheit ansahen, vermutete er jedoch bereits, dass die Ursache im Blut liegen müsse.^[3]

1683 entfernte Johann Konrad Brunner Hunden die Bauchspeicheldrüse und beobachtete als Folge extremen Durst und Polyurie; er gilt somit als Entdecker des pankreopriven Diabetes mellitus.^[3]

18. Jahrhundert

1776 machte der britische Arzt und Naturphilosoph Matthew Dobson (1732–1784) eine Art Zucker im Urin für dessen süßen Geschmack verantwortlich.^[6]

1788 wird von Cowley erstmals ein Zusammenhang von Diabetes und Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (lat. Pankreas) beschrieben.

1794 wird von Johann Peter Frank erstmals die Unterscheidung in einen Diabetes mellitus und Diabetes insipidus getroffen.^[7]

19. Jahrhundert

Paul Langerhans

1860 behandelt Joseph Alexander Fles (1819–1905) einen Diabetiker mit Extrakten aus Kälberpankreas. 1864 veröffentlicht er diese Versuche.

1869 beschreibt Paul Langerhans in seiner Dissertation die Inselzellen im Gewebe des Pankreas; deren Funktion untersucht er allerdings nicht.^[8]

1869 berichtet Langdon-Down über einen Behandlungsversuch mit Pankreatin (Extrakt aus gemahlenen Schweine-Bauchspeicheldrüsen, gewonnen aus Schlachtabfällen).

1875 veröffentlicht der französische Arzt Apollinaire Bouchardat in Paris sein Werk „De la glycosurie ou Diabète sucré son traitement hygiénique“, in welchem er grundlegende und bis in die Gegenwart wichtige Prinzipien der Diabetesbehandlung darlegt, unter anderem eine spezielle Diät und die Bedeutung von Gewichtsreduktion, körperlicher Aktivität, Stoffwechselkontrolle und einer Schulung der Patienten.

1880 prägt der französische Arzt Étienne Lancereaux in einer Veröffentlichung die Begriffe Diabete maigre („magerer Diabetes“) und Diabete gras („fetter Diabetes“) und begründete damit die Unterscheidung verschiedener Diabetes-Formen.

1889 beschreibt Wilhelm Oliver von Leube den häufigen Zusammenhang von Pankreaserkrankungen und Diabetes mellitus.

1889 entfernen die deutschen Ärzte Oskar Minkowski (1858–1931) und Joseph von Mering (1849–1908) die Bauchspeicheldrüse von Hunden, um die Auswirkung auf den Fettstoffwechsel zu beobachten. Dabei entdecken sie jedoch, dass sie dadurch die Krankheit Diabetes mellitus auslösen.^[5]

1893 nennt der französische Pathologe Gustave-Edouard Laguesse (1861-1927) die Zellanhäufungen zu Ehren von Paul Langerhans „Ilots de Langerhans“, „Langerhanssche Inseln“. Er postuliert auch ihre Funktion als endokrines (hormonproduzierendes) Gewebe mit regulatorischer Wirkung auf den Stoffwechsel.^[9]

1893 versucht Minkowski die Zufuhr eines Pankreasextraktes durch subkutane Injektion. Minkowski, Hédon und Thiroloix entdecken, dass nach Entfernung der Pankreas der Diabetes ausbleibt, wenn Pankreassubstanz irgendwo unter die Haut transplantiert wird.

1898 veröffentlicht Carl von Noorden die zweite Auflage von „Die Zuckerkrankheit und ihre Behandlung“.

Erste Hälfte des 20. Jahrhunderts

Nicolae Paulescu

Frederick Banting (rechts) and Charles Best mit einem ihrer Versuchshunde; man beachte den Behälter am Bauch des Hundes

Insulinkristalle, in der Schwerelosigkeit gezüchtet^[10]

1900 erkannte Leonid Sobolew (1876–1919) die „Inseln“ als Produktionsstätten blutzuckersenkender Substanzen.^[8]

1902 entwickelte Carl von Noorden eine Diäthaferkur, die den Blutzuckerspiegel senkt.^[11]

1903 entwickelte der deutsche Internist Georg Ludwig Zülzer (1870–1949) einen therapeutischen Bauchspeicheldrüsenextrakt, der den Blutzucker senken konnte und der erste Ansatz zur Therapie des Diabetes mellitus war. Wegen schwerer Nebenwirkungen, die möglicherweise allergischer Natur waren, konnte das als „Zülzer-Extrakt“ bezeichnete Präparat jedoch nicht beim Menschen eingesetzt werden.

1909 schlug der Belgier Jean de Meyer den Namen „Insulin“, abgeleitet vom lateinischen „insula“ für die noch unbekannte Substanz vor.^[12] 1910 nannte der englische Physiologe Edward Albert Sharpey-Schafer die den Diabetikern fehlende Substanz aus dem Pankreas “Insulin”. ^[13] Wer den Namen zuerst geprägt hat, ist aus den vorliegenden Quellen nicht klar ersichtlich.

1916 gelang es Nicolae Paulescu erstmals, Insulin aus Pankreasgewebe zu gewinnen. Er nannte das Präparat Pankrein, es war bei einem diabetischen Hund wirksam. 1921 veröffentlichte Paulescu seine Erkenntnisse, 1922 ließ er das Herstellungsverfahren für Pankrein in Rumänien patentieren.

1921 gelang auch Frederick Banting und Charles Best die Extraktion von Insulin, sie nannten es Isletin. Auch sie führten ihre Experimente an Hunden durch, denen die Bauchspeicheldrüse operativ entfernt worden war. Sie bestätigten in ihren Publikationen die Arbeiten Paulescus. Frühere Versuche anderer Wissenschaftler waren nicht erfolgreich gewesen, da, weil sie die komplette gemahlene Bauchspeicheldrüse verwendet hatten, andere Verdauungssäfte des Pankreas das Insulin zerstörten. Der Biochemiker James Collip wurde von John James Richard Macleod beauftragt, Banting und Best zu unterstützen. Collip gelang es, mittels fraktionierter Eiweißfällung mit hochprozentigem Alkohol einen wesentlich reineren Extrakt zu gewinnen.^[14]

1922 gelang dem Team um Banting und Best die erste Rettung eines Diabetikers. Der 13 Jahre alte Leonard Thompson, der seit eineinhalb Jahren an der Krankheit litt, wurde von ihnen im Toronto General Hospital mit Rinderinsulin behandelt. Schon nach drei Tagen war sein Harn frei von Zucker und Azeton.^[15] Banting, Best, Collip, Campbell und Fletcher berichteten darüber im Canadian Medical Association Journal.^[16] Thompson überlebte 14 Jahre lang, bis er an einer Lungenentzündung ohne Zusammenhang mit seinem Diabetes starb. Der im Juli 1922 behandelte Theodore Ryder, zum damaligen Zeitpunkt fünf Jahre alt, überlebte sogar 70 Jahre lang und erreichte damit die wahrscheinlich längste dokumentierte Überlebensdauer eines Diabetes-Patienten in der Medizingeschichte.

1922 wird durch den Senat der Universität Toronto ein Komitee gegründet, um die industrielle Herstellung von Insulin nach dem patentierten Verfahren zu kontrollieren. Zunächst wurde mit der Firma Lilly ein Vertrag geschlossen.^[17]

1923 erhielten Banting und MacLeod den Nobelpreis für Medizin „für die Entdeckung des Insulins“; sie teilten später den Preis freiwillig mit Best und Collip. Im selben Jahr brachte Eli Lilly and Company, die mit Banting und Best zusammengearbeitet hatten, in Toronto das erste Insulinpräparat „Iletin“ (Foto) auf den Markt.

1923 begann die Insulinproduktion in Europa. Am 31. Oktober stellten die Farbwerke Hoechst das aus Kälber- und Rinder-Bauchspeicheldrüsen hergestellte „Insulin Hoechst“ vor.^[18] Weitere Produktionsstätten entstanden in Dänemark (Hagedorn) und Österreich.

In den folgenden Jahrzehnten wurde Insulin aus den Bauchspeicheldrüsen von Rindern und Schweinen gewonnen. Obwohl auch tierisches Insulin beim Menschen wirkt, wurde trotzdem versucht, menschliches Insulin zu produzieren, da die Behandlung mit unmodifiziertem tierischen Insulin oft zu schwerwiegenden immunologischen Nebenreaktionen führte.

1926 gelang es John Jacob Abel (1857–1938) an der Johns-Hopkins-Universität in Baltimore, Insulin in reiner, kristalliner Form darzustellen.^[8].

1928 gelang Oskar Wintersteiner (1898–1971) der Nachweis, dass Insulin ein Protein ist.

1930 eröffnete Gerhardt Katsch in Garz auf Rügen das erste Diabetikerheim in Europa, wo Patienten betreut und im Umgang mit der Krankheit geschult wurden.

1932 begann Dorothy Crowfoot Hodgkin in Oxford mit der chemischen Analyse des Insulins. Es sollte 35 Jahre dauern, bis die gesamte Struktur entschlüsselt war.

1934 entwickelte A. Scott das erste Zinkinsulin, nachdem er gezeigt hatte, dass Insulin Zink enthält und es dadurch in seiner Wirkung gebremst wird.

1936 wurde durch Hans Christian Hagedorn das langwirkende Insulinpräparat Neutrales Protamin Hagedorn (NPH-Insulin) entwickelt.

1937 prägte Gerhardt Katsch in seinen Garzer Thesen den Begriff "bedingt gesund" für Diabetiker.

1939 beschrieb Harold Percival Himsworth erstmals die Unterscheidung des Diabetes mellitus in verschiedene Formen anhand von Unterschieden in der Insulinsensitivität.

1947 gründete Gerhardt Katsch in Karlsburg das zweite Diabetiker-Heim.

1947 erhielten Carl Ferdinand Cori und Gerty Cori den Nobelpreis für Medizin „für ihre Entdeckung des Verlaufs des katalytischen Glykogen-Stoffwechsels“. Der Cori-Zyklus ist ein wichtiger Teil des Zuckerstoffwechsels. Der zweite Teil des Medizin-Nobelpreises ging an Bernardo Alberto Houssay „für seine Entdeckung der Bedeutung der Hormone des Hypophysenvorderlappens für den Zuckerstoffwechsel“.

1950 wurde die International Diabetes Federation gegründet.

Zweite Hälfte des 20. Jahrhunderts

Frederick Sanger

Insulin-Pens

1955 publizierte Frederick Sanger nach zwölfjähriger Arbeit, an der auch Hans Tuppy beteiligt war, die komplette Aminosäurensequenz des Insulins. Dafür wurde er 1958 mit dem zweiten Nobelpreis in der Geschichte des Insulins, diesmal im Bereich Chemie, „für seine Arbeiten über die Struktur der Proteine, besonders des Insulins“ ausgezeichnet.

1959 begann die Ära des Radioimmunassays, entwickelt von Rosalyn Sussman Yalow und Solomon Aaron Berson. Damit war die Bestimmung des Insulinspiegels im Blut möglich geworden.

1960 beschrieben Nicol und Smith die Struktur von Humaninsulin.

1963 gelang Helmut Zahn und seinem Team am Deutschen Wollforschungsinstitut in Aachen die weltweit erste chemische Synthese des Insulins. Auf Grund der über 200 Synthesestufen konnte diese Insulinsynthese jedoch noch nicht industriell genutzt werden. Sie räumte allerdings mit dem Vorurteil auf, dass man Proteine nicht synthetisieren könne.

1964 erhielten Konrad Bloch und Feodor Lynen den Medizin-Nobelpreis „für ihre Entdeckungen über den Mechanismus und die Regulation des Stoffwechsels von Cholesterin und Fettsäuren“. Sie schufen wichtige Grundlagen für die Behandlung von Fettstoffwechselstörungen, die beim Diabetes Typ 2 eine wichtige Rolle spielen.

1965 beschrieb der belgische Pathologe Willy Gepts, aufbauend auf einer 1958 erschienenen Veröffentlichung des amerikanischen Pathologen Philip Medford LeCompte, eine als Insulitis bezeichnete Infiltration von Zellen des Immunsystems in die Langerhans-Inseln als charakteristisch für den Typ-1-Diabetes und leistete damit einen wichtigen Beitrag zum Verständnis dieser Diabetes-Form als Autoimmunerkrankung.

1965 entdeckt Donald F. Steiner, dass das zweikettige Insulin nicht "zusammengesetzt" wird, sondern aus einer einzigen Kette, dem Proinsulin, entsteht.^[19]

1971 wurde die dreidimensionale Proteinstruktur des Insulins von der Arbeitsgruppe im Laboratory of molecular biophysics in Oxford aufgeklärt; das Projekt war 35 Jahre zuvor von Dorothy Crowfoot Hodgkin begonnen worden.^[20][21]

1972 verlieh die Deutsche Diabetes-Gesellschaft (DDG) erstmals die Paul-Langerhans-Medaille für Forschungsleistungen auf dem Gebiet der Diabetologie.

1977 wurde Rosalyn Sussman Yalow für die Entwicklung radioimmunologischer Methoden der Bestimmung von Peptidhormonen mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet.

1978 gelang bei Genentech erstmals die gentechnische Herstellung von Insulin.^[5]

1979 gelang Rainer Obermaier und Rolf Geiger bei Hoechst die enzymatische Synthese von Humaninsulin aus Schweineinsulin.

1982 war es erstmals möglich, dieses synthetische Insulin durch gentechnisch veränderte Bakterien in großen Mengen herzustellen. Inzwischen übernehmen auch Hefepilze diese Aufgabe.

1985 wurde der erste Insulinpen, der NovoPen von Novo Nordisk, auf den Markt gebracht.

1991 wurde der Geburtstag von Frederick Banting von der IDF und der WHO zum Weltdiabetestag bestimmt.

1996 kam mit Lispro von Lilly das erste schnellwirkende Insulinanalogon auf den Markt. 1998 brachte Novo mit Insulin aspart das zweite schnellwirkende Analoginsulin auf den Markt.

21. Jahrhundert

2000 kam mit Insulin glargin von Aventis das erste langwirkende Analoginsulin auf den Markt.

2004 wurde Insulin detemir von Novo als zweites Langzeit-Analoginsulin verfügbar gemacht.

2005 wird mit Symlin®, einem Analogon des Hormons Amylin das seit Insulin erste Medikament für Typ-1-Diabetiker von der FDA zugelassen.^[22]

2006 wurde mit Insulin glulisin von Sanofi-Aventis das dritte schnellwirkende Analoginsuline zur Verfügung gestellt.

2007 wurde der Weltdiabetestag von der UNO zu einem UNO-Aktionstag erklärt.

Siehe auch

• Banting-Best-Institut
• Edward Adelbert Doisy
• William Parry Murphy

Weblinks

• University of Toronto: The Discovery and Early Development of Insulin

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b} Gerhard-Walter Schmeisl Schulungsbuch für Diabetiker. Elsevier, München 2005, ISBN 3-4374-7271-2
2. ↑ Peter Fasching: Insulinanaloga - mehr Lebensqualität für insulinpflichtige Diabetiker. Vortrag auf der ÖDG-Jahrestagung, Innsbruck 2007
3. ↑ ^{a b c d} Elizabeth Lane Furdell: Fatal thirst: diabetes in Britain until insulin. ISBN 9004172505, Seite 89
4. ↑ Thomas Willis: Pharmaceutice rationalis. Sive Diatriba de medicamentorum operationibus in humano corpore. 1674/1675 Scan bei Google Books Seite 217, im PDF 274
5. ↑ ^{a b c} Forschung für Leben: Biofocus Nr. 69: Insulin – eine Erfolgsgeschichte der modernen Medizin
6. ↑ ^{a b} M. Dobson: Nature of the urine in diabetes. In: Medical Observations and Inquiries. 5, 1776, S. 298–310.
7. ↑ Heinz Schott und Mitarbeiter: Die Chronik der Medizin. Chronik-Verlag, 1993, ISBN 3-611-00273-9.
8. ↑ ^{a b c} Porträt von Paul Langerhans von Bernhard Meyer
9. ↑ Biografie von G.-E. Laguesse (fr.)
10. ↑ Bildergalerie der NASA
11. ↑ Zitiert nach dem Wikipedia-Artikel
12. ↑ History of Diabetes Timeline, University of Massachusetts
13. ↑ http://www.expasy.org/spotlight/back_issues/sptlt009.shtml
14. ↑ Österreichische Diabetes Gesellschaft: Geschichte der Entdeckung des Insulins durch Banting, Best, Collip und MacLeod
15. ↑ Charles Wassermann: Insulin. Der Kampf um eine Entdeckung. Ullstein 1991, ISBN 3-548-34769-x
16. ↑ Banting FG, Best CH, Collip JB, Campbell WR, Fletcher AA (1922). Pancreatic extracts in the treatment of diabetes mellitus. Canadian Medical Association Journal 12:141–146.
17. ↑ Peter Dilg: Zur Frühgeschichte der industriellen Insulin-Herstellung in Deutschland. Pharmazie in unserer Zeit, Nr. 1 2001
18. ↑ Sanofi-Aventis: Insuline gestern und heute
19. ↑ Steiner D.F. & Oyer P.E. The Biosynthesis of Insulin and a Probable Precursor of Insulin by a Human Islet Cell Adenoma. (1967) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 57: 473-480; Steiner D.F. Cunningham D. Spigelman L. & Aten B. Insulin Biosynthesis: Evidence for a Precursor. (1967) Science 157: 697-700.
20. ↑ Dorothy Crowfoot Hodgkin: X Rays and the Structure of Insulin. British Medical_Journal, 1971, 4, 447-451 [1]
21. ↑ Blundell TL, Cutfield JF, Cutfield SM, et al: Atomic positions in rhombohedral 2-zinc insulin crystals. In: Nature. 231, Nr. 5304, Juni 1971, S. 506–11. PMID 4932997.
22. ↑ FDA Approves New Drug to Treat Type 1 and Type 2 Diabetes

Weblinks

• The Discovery of Insulin: A Canadian medical miracle of the 20th century (englisch)
• Lessons from the history of insulin (PDF-Datei; 841 kB)
• Bayer Produkthistorie
• Informationen über tierische Insuline