Cytochrom P450

Cytochrom P450
Molekülstruktur von Cytochrom P450eryF (PDB:1EGY)
Kofaktor	NADPH
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	1.14.-.-  Monooxygenase
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon	Lebewesen

Die Cytochrome P450 (CYP) sind Hämproteine mit enzymatischer Aktivität (Oxidoreduktase), die praktisch in allen Formen des Lebens und in Tieren in allen Organen, besonders in der Leber vorkommen. Die Hauptaufgabe dieser Enzyme ist die Oxidation zahlreicher körpereigener und körperfremder Substanzen. Beim Mensch sind 60 CYPs bekannt, die bis auf zwei Exemplare alle als Monooxygenasen nach der allgemeinen Formel fungieren:

$\mathrm{R{-}H + 2e^- + 2H^+ + O_2 \longrightarrow R{-}OH + H_2O}$

Diese Hydroxylierung leistet einen Beitrag bei wichtigen Syntheseschritten der Steroidhormone, Prostaglandinen, Retinoiden und von Vitamin D₃ (z. B. durch das CYP27B1). Auf der anderen Seite werden hydrophobe Stoffe durch Oxidation leichter löslich und können dadurch schneller aus dem Körper ausgeschieden werden (Biotransformation). Dieser Prozess ist für den Abbau körpereigener Stoffe, aber auch für Arzneistoffe von Belang, da diese dadurch verändert werden. Beim Donor der Reduktionsäquivalente handelt es sich um NADH/NADPH (16 Fälle), Flavine oder Flavoproteine (26 Fälle) und Eisen-Schwefel-Proteine wie Ferredoxin (5 Fälle).^[1]

Geschichte

Die Cytochrome P450 wurden in Ermangelung jeglichen Wissens über ihre Funktion nach der ungewöhnlichen Lage der Soret-Bande des Komplexes mit Kohlenmonoxid bei 450 nm benannt, die erstmals zufällig von Martin Klingenberg 1958 bei der Arbeit mit "Cytochrom b5" beobachtet wurde (P steht für Pigment). Eine erste Funktion im Steroidmetabolismus konnte 1963 von Estabrook, Cooper und Rosenthal gesichert werden.^[2]

Struktur

Cytochrom-P450-Enzyme sind Proteine, die üblicherweise aus ca. 500 Aminosäuren bestehen. Das aktive Zentrum des Enzyms, an dem die Katalyse stattfindet, ist ein Eisen(III)-Ion, dessen äquatoriale Koordinationsstellen durch die vier Stickstoffatome eines Protoporphyrin IX besetzt werden. Dieses Häm b ist durch die Koordination eines Cysteinatorestes in einer der beiden axialen Positionen des Eisenzentrums mit dem Proteinrückgrat verknüpft. Die zweite axiale Position wird im Ruhezustand des Enzyms durch einen labilen Wasserliganden besetzt.

Cytochrom-P450-Enzyme sind meist Partner in einem zwei- oder dreiteiligen Proteinkomplex, wobei die Bindungspartner für das Recycling des Kofaktors NADPH zuständig sind, und diese daher selbst so genannte NADPH-P450-Reduktasen sind. In Eukaryoten herrschen Zweikomponentsysteme vor, mit einer NADPH-P450-Reduktase als Partner. Bei den Dreikomponentsystemen in Prokaryoten und Mitochondrien kommt noch ein Eisen-Schwefel-Protein hinzu.^[3]

Typen

Eine eigene Nomenklatur stellt eine Ordnung über die zahlreichen Untertypen von Cytochrom P450 her. Die Vertreter im menschlichen Organismus sind: CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43, CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z2, CYP7A1, CYP7B1, CYP8B1, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17A1, CYP19A1, CYP20A1, CYP21A1, CYP21A2, CYP24A1, CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1, CYP27A1, CYP27B1, CYP27C1, CYP39A1, CYP46A1, CYP51A1.

Wirkungsmechanismus in Grundzügen

Der am weitesten verbreiteste Vorschlag für den Reaktionszyklus des Cytochroms P450 nach Groves. Die Existenz der Eisenoxidospezies ist umstritten.

Der Katalysezyklus beginnt mit der Bindung des Substrats in der Nähe des aktiven Zentrums. Dadurch wird der labile Wasserligand verdrängt. Nun wird das aktive Zentrum einmal reduziert und anschließend molekularer Sauerstoff an das Eisenzentrum angelagert. Nach Aufnahme eines weiteren Elektrons und zweier Protonen wird die Bindung des Disauerstoffs gespalten. Eines der Sauerstoffatome wird dabei als Wassermolekül abgegeben, das andere auf das Substrat übertragen. Abschließend wird das oxidierte Substrat durch eintretendes Wasser verdrängt und der Ruhezustand wieder hergestellt. Die Redoxäquivalente werden hierbei von NADPH und einem Flavoprotein (NADPH-Cytochrom-P450-Oxidoreduktase) bereitgestellt. In Dreikomponentsystemen nimmt ein weiteres Eisen-Schwefel-Protein an der Elektronenübertragung teil.^[3]

Jedoch kann mit Wasserstoffperoxid eine Oxidation des Produktes ohne Redoxäquivalente erfolgen (siehe S in Abb.). Nachteilig ist dabei, dass das Enzym schnell Schaden nimmt und somit seine Aktivität verliert.

Literatur

• Hasler JA: Human Cytochromes P450. In: Mol. Aspects Med.. 20, 1999, S. 1–137. doi:10.1016/S0098-2997(99)00005-9.
• Sono M, Roach MP, Coulter ED, Dawson JH: Heme-Containing Oxygenases. In: Chem. Rev.. 96, Nr. 7, November 1996, S. 2841–2888. PMID 11848843.
• Solomon EI, Brunold TC, Davis MI, et al.: Geometric and electronic structure/function correlations in non-heme iron enzymes. In: Chem. Rev.. 100, Nr. 1, Januar 2000, S. 235–350. PMID 11749238.
• Guengerich FP: Reactions and significance of cytochrome P-450 enzymes. In: J. Biol. Chem.. 266, Nr. 16, Juni 1991, S. 10019–22. PMID 2037557.
• K. J. McLean, M. Sabri u.a.: Biodiversity of cytochrome P450 redox systems. In: Biochem. Soc. Trans. Band 33, Pt 4August 2005, S. 796–801, ISSN 0300-5127. doi:10.1042/BST0330796. PMID 16042601. (Review).

Einzelnachweise

1. ↑ UniProt-Suchergebnis CYP450 (Mensch) nach EC-Nummer
2. ↑ Estabrook RW: A passion for P450s (rememberances of the early history of research on cytochrome P450). In: Drug Metab. Dispos.. 31, Nr. 12, Dezember 2003, S. 1461–73. doi:10.1124/dmd.31.12.1461. PMID 14625342.
3. ↑ ^{a b} Interpro: IPR001128:Cytochrome P450

Weblinks

• Die Cytochrom-P450-Superfamilie auf KEGG
• PROSITE-Eintrag
• Cytochrome P450 Datenbank für Drug-Cytochrom-Interaktionen (engl.)
• Liste mit verstoffwechselten Arzneimitteln, Enzyminduktoren und Enzymhemmern für die einzelnen Isoenzyme
• Jennifer McDowall/Interpro: Protein Of The Month: Cytochrome P450. (engl.)

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