Cisplatin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Cisplatin
Andere Namen	IUPAC: (SP-4-2)-Diammindichloroplatin(II)
Summenformel	Cl2H6N2Pt
CAS-Nummer	15663-27-1
PubChem	441203
ATC-Code	L01XA01
DrugBank	DB00515
Kurzbeschreibung	Gelbes, geruchloses Pulver [1]
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Zytostatikum
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	300,05 g·mol−1
Dichte	3,7 g·cm−3 (20 °C) [1]
Schmelzpunkt	270 °C Zersetzung [1]
Löslichkeit	schlecht in Wasser (2,5 g·l−1 bei 20 °C)[1]
Sicherheitshinweise
Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1] Gefahr H- und P-Sätze H: 350-300-315-319-335-317-334 EUH: keine EUH-Sätze P: 201-​280-​302+352-​304+340-​305+351+338-​309-​310Vorlage:P-Sätze/Wartung/mehr als 5 Sätze [1] EU-Gefahrstoffkennzeichnung [1] T Giftig R- und S-Sätze R: 45-25-36/37/38-42/43 S: 53-22-24-37-45
MAK	0,002 mg·m3 [1]
LD50	26 mg·kg−1 (Ratte p.o.) [1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

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Cisplatin (DDP) ist ein sehr verbreitetes Zytostatikum (Mittel zur Hemmung des Zellwachstums bzw. der Zellteilung). Die chemische Struktur enthält ein komplexgebundenes Platinatom. Die Wirkung beruht auf einer Hemmung der DNA-Replikation durch Querverknüpfungen zweier benachbarter Guanin-Basen eines DNA-Strangs. So wird die Struktur der DNA gestört und dadurch funktionsunfähig. Der Zellstoffwechsel kommt zum Erliegen und die Zelle leitet die Apoptose ein. Wie andere Zytostatika auch wirkt Cisplatin daher nicht nur auf schnellwachsende Tumorzellen, sondern in gewissem Grad auch auf gesunde Körperzellen.

Geschichte

Die Entdeckung der zytostatischen Wirkung von Platinkomplexen erfolgte in den 1960er Jahren zunächst rein zufällig. Barnett Rosenberg wollte die Wirkung von Wechselstrom auf das Wachstum von Escherichia coli untersuchen. Er benutzte dazu Platinelektroden und stellte dabei fest, dass das Zellwachstum gehemmt wurde. Nach einiger wissenschaftlicher Detektivarbeit wurde als Ursache dafür nicht der Wechselstrom sondern die Komplexverbindung cis-Diammintetrachloroplatin(IV), [Pt(NH₃)₂Cl₄], gefunden, die sich aus den vermeintlich inerten Platinelektroden gebildet hatte. Anschließende Versuche mit der am längsten bekannten Komplexverbindung des Platins, dem cis-Diammindichloroplatin(II), [Pt(NH₃)₂Cl₂], zeigten die gleiche Wirkung bezüglich der Wachstumshemmung. Untersuchungen mit der entsprechenden trans-Verbindung zeigten dagegen keine Wirkung. Das Diammindichloroplatin(II) war bereits seit 1844 als Peyrones-Salz bzw. als Reisets zweites Chlorid bekannt, wobei spätere Untersuchungen ergaben, das beide Verbindungen cis- und trans-Isomere waren. Die Existenz der beiden Isomere führten 1894 Alfred Werner zu dem Schluss, dass beide Komplexe eine planare Struktur haben.

Chemie

Cisplatin stellt einen planaren Komplex dar, der am zentralen Platinatom zwei cis-ständige Chloridoliganden und zwei Amminliganden gebunden hat (zur genaueren Erläuterung der Nomenklatur von Komplexverbindungen siehe Komplexchemie). Die Verbindung muss zunächst aktiviert werden, indem intrazellulär durch die niedrigere Chloridkonzentration die Chloridoliganden durch Wasser ersetzt werden, es entstehen dabei durch Hydrolyse unterschiedliche Aqua- und Hydroxo-Komplexe, die teilweise über Hydroxo-Brücken oligomerisieren. Cisplatin wird durch Reaktion von Dikaliumtetrachloridoplatinat(II) (K₂[PtCl₄]) mit Ammoniak unter Ausnutzung des trans-Effekts dargestellt.

Pharmakologie

Wirkungsmechanismus

Cisplatin wirkt ähnlich wie bifunktionelle Alkylantien durch Querverknüpfungen von DNA-Strängen. Aufgrund der hohen Elektrophilie des Aqua-Cisplatin-Komplexes reagiert Cisplatin bevorzugt mit dem N₇-Atom von Guanin und Adenin. Es entstehen so Verknüpfungen innerhalb eines DNA-Stranges (Intrastrang-Quervernetzung) und zwischen benachbarten DNA-Strängen (Interstrang-Quervernetzungen). Ein weiteres wichtiges Wirkungsprinzip des Cisplatin ist die Auslösung von Punktmutationen. Neben diesen Wirkungen führt Cisplatin auch zur Hemmung der DNA-Reparatur und hemmt die Telomeraseaktivität. Durch diese Wirkungsprinzipien des Cisplatin kommt es zur Anschaltung des programmierten Zelltodes Apoptose in schnell-teilenden Zellen.

Resistenzmechanismus

Bedeutung für die Resistenzentwicklung sollen intrazelluläre Konzentrationen an Glutathion und die zahlreiche SH-Gruppen tragenden Metalloproteine haben, die die Platinverbindungen binden und inaktivieren. Ebenso spielen Transportproteine bei der Resistenzentwicklung eine wichtige Rolle, z. B. CTR1 – ein Transportprotein, das normalerweise für die Aufnahme von Kupfer in die Zelle verantwortlich ist. Auch eine vermehrte DNA-Reparatur soll beteiligt sein. Zu beachten ist die Kreuzresistenz mit Carboplatin.

Pharmakokinetik

Cisplatin würde bei oraler Aufnahme von der Magensäure hydrolysiert werden, daher wird es intravenös appliziert. Es wird zu 90 % an Serumproteine (z. B. Albumin) gebunden und unterliegt einer dreiphasigen Eliminationskinetik (t_alpha = 20–30 min, t_beta = 40–70 min, t_gamma = 24 h). In der tertiären Phase wird das plasmaproteingebundene Cisplatin eliminiert. Die Verteilung von Cisplatin zeigt besonders hohe Konzentrationen in Nieren, Leber, Gonaden, Milz, Prostata, Harnblase, Pankreas, Muskulatur und Nebennieren. Die Aufnahme ins Gehirn und in den Liquor cerebrospinalis ist gering.

Indikation

Hauptanwendungsgebiete für Cisplatin sind das Hoden-, Ovarial-, Bronchial-, Harnblasen- und Zervixkarzinom und Plattenepithelkarzinome an Kopf und Hals. Cisplatin wird als Infusion verabreicht und kommt fast ausschließlich in Kombination mit anderen Chemotherapeutika zum Einsatz (Kombinations-Chemotherapie).

Unerwünschte Wirkungen

• Cisplatin gehört zu den Zytostatika, die am häufigsten zu Übelkeit, Erbrechen und Durchfall führen. Mittels der modernen Antiemetika wie 5-HT₃-Antagonisten (z. B. Ondansetron) und Aprepitant lässt sich diese sehr unangenehme Nebenwirkung heute allerdings recht gut beeinflussen.
• Dosislimitierende Nierenschädigung (etwa 2. Woche nach Therapiebeginn). Durch verstärkte Diurese und ausreichende Flüssigkeitszufuhr vor, während und nach der Anwendung kann die Nephrotoxizität verringert werden. Diuretika, vor allem Schleifendiuretika verstärken die Nephrotoxizität und sind daher kontraindiziert.
• Hörschäden in den höheren Frequenzen (vor allem bei Kindern).
• Nach wiederholter Gabe evtl. periphere Neuropathie mit Parästhesien, Krämpfen und Verlust motorischer Funktionen.
• Myelosuppression
• In seltenen Fällen anaphylaktoide Reaktionen (Anaphylaxie).

Die negativen Auswirkungen von Cisplatin auf die gesunden Zellen einiger Organe, wie beispielsweise die Nieren, lassen sich durch den zugelassenen Zytoprotektor Amifostin teilweise unterdrücken.^[2][3][4][5]

Handelsnamen

Monopräparate

Cis-GRY (D), Platiblastin (CH), Platinol (CH), zahlreiche Generika (D, A, CH) ^[6][7][8]

Literatur

• Markus Galanski, Bernhard K. Keppler: Tumorhemmende Metallverbindungen. Pharmazie in unserer Zeit 35(2), S. 118–122 (2006), doi:10.1002/pauz.200500160
• Ingo Ott, Ronald Gust: Medizinische Chemie der Platinkomplexe: Besonderheiten anorganischer Zytostatika. Pharmazie in unserer Zeit 35(2), S. 124–133 (2006), doi:10.1002/pauz.200500161
• Wieland Voigt, Andrea Dietrich, Hans-Joachim Schmoll: Cisplatin und seine Analoga. Pharmazie in unserer Zeit 35(2), S. 134–143 (2006), doi:10.1002/pauz.200500162
• Bernhard Lippert (Ed.): Cisplatin, Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug. Wiley-VCH (1999), ISBN 3-906390-20-9
• Bernhard Lippert, Wolfgang Beck: Platin-Komplexe in der Krebstherapie, Chemie in unserer Zeit, 17. Jahrg. 1983, Nr. 6, S. 190-199, ISSN 0009-2851

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c d e f g h i} Eintrag zu Cisplatin in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 17. Jan 2008 (JavaScript erforderlich)
2. ↑ J. M. Yuhas, J. M. Spellman, F. Culo: The role of WR-2721 in radiotherapy and/or chemotherapy. In: Cancer clinical trials Band 3, Nummer 3, 1980, S. 211-216, ISSN 0190-1206. PMID 6254681.
3. ↑ Amifostin zur Zytoprotektion gegen Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid und Cisplatin bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom. In: Der Arzneimittelbrief Band 31, 1997, 6b
4. ↑ L. G. Marcu: The role of amifostine in the treatment of head and neck cancer with cisplatin-radiotherapy. In: European journal of cancer care Band 18, Nummer 2, März 2009, S. 116–123, ISSN 1365-2354. doi:10.1111/j.1365-2354.2008.01032.x. PMID 19267726. (Review).
5. ↑ M. Treskes, U. Holwerda, I. Klein, H. M. Pinedo, W. J. van der Vijgh: The chemical reactivity of the modulating agent WR2721 (ethiofos) and its main metabolites with the antitumor agents cisplatin and carboplatin. In: Biochemical pharmacology Band 42, Nummer 11, November 1991, S. 2125–2130, ISSN 0006-2952. PMID 1659819.
6. ↑ Rote Liste online, Stand: September 2009
7. ↑ AM-Komp. d. Schweiz, Stand: September 2009
8. ↑ AGES-PharmMed, Stand: September 2009

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