Cholesterinsyntheseenzym

HMG-CoA-Reduktase
Stäbchenmodell des Dimers mit Kalotten: Coenzym A (blau), β-Hydroxy-β-methyl-glutarylsäure (rot) und NADP (grün), nach PDB 1DQA
Vorhandene Strukturdaten: s. UniProt
Größe	888 Aminosäuren
Struktur	Homodimer
Isoformen	2
Bezeichner
Gen-Name	HMGCR
Externe IDs	OMIM: 142910 UniProt: P04035
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	1.1.1.88  Oxidoreduktase
Substrat	3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA + 2 NADPH/H+
Produkte	(R)-Mevalonat + CoA-SH + 2 NADP+
Vorkommen
Homologie-Familie	HMG-CoA-Reduktase
Übergeordnetes Taxon	Eukaryoten

HMG-CoA-Reduktase (HMGCR, Abkürzung für 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase) heißt dasjenige Enzym, das in Eukaryoten das β-Hydroxy-β-Methylglutaryl-Coenzym-A zu Mevalonat reduziert. In Pflanzen ist Mevalonat der Ausgangsstoff für alle aus Isopren-Einheiten aufgebauten Verbindungen (Isoprenoide). Im Mensch ist die Reaktion geschwindigkeitsbestimmend für die Synthese von Cholesterin. Eine Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ist daher von großer medizinischer Bedeutung zur Senkung des Cholesterinspiegels. Zur Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren gehört die Klasse der Statine, die sich von dem Naturstoff Lovastatin ableiten und deren Seitenkette strukturell mit der Mevalonsäure verwandt ist.

Katalysierte Reaktion

+ 2 NADPH/H⁺ ⇒
⇒ + CoA-SH + 2 NADP⁺

HMG-CoA wird zu Mevalonat reduziert.

Regulation

Die Regulation der HMG-CoA-Reduktase ist komplex; sie erfolgt u.a. transkriptionell über Transkriptionsfaktoren, die unter Mitwirkung von SCAP (SREBP cleavage activating protein) durch MBTPS1 proteolytisch aus SREBPs (sterol regulatory element binding protein) gewonnen werden. SCAP ist inaktiv, wenn es Cholesterin gebunden hat. Bei steigender Cholesterinkonzentration in der Zelle nimmt die Bildung der HMG-CoA-Reduktase daher ab; außerdem wird das Enzym direkt durch Bindung von Cholesterin und besonders Lanosterol, einem anderen Mevalonatderivat gehemmt. Die HMG-CoA-Reduktase kann auch durch die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) reversibel phosphoryliert und damit inaktiviert werden - wenn viel AMP vorliegt, was bei zellulärem Energiemangel der Fall ist, wird so die energieaufwändige Cholesterinsynthese gebremst.

Bei Cholesterinmangel nimmt die Transkription der Gene und damit die Bildung der HMG-CoA-Reduktase wieder zu.

Weitere Hormone, die regulierend auf HMG-CoA-Reduktase wirken sind

• Insulin (stimulierend)
• Glucagon (Antagonist von Insulin)
• Thyroidhormone (stimulierend; allerdings führt eine Hypothyreose aus anderen, unklaren Gründen zu erhöhten Cholesterinspiegeln im Blut)

Die HMG-CoA-Reduktase ist Angriffspunkt von Medikamenten wie Statinen zur Reduktion von Cholesterin.

Einzelnachweise

• Georg Löffler: Biochemie und Pathobiochemie. Springer, 7. Auflage, 2003

Weblinks

• mehr über die HMGCR in OMIM - eine Seite des amerikanischen National Center for Biotechnology Information