- FIASMA
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Unter der Bezeichnung „Funktionelle Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase“ (kurz FIASMA) fasst man eine Vielzahl von pharmakologischen Wirkstoffen zusammen, die das Enzym saure Sphingomyelinase (ASM, EC 3.1.4.12) hemmen. Dieses Enzym befindet sich hauptsächlich im Lysosom und baut Sphingomyelin zu Ceramid und Sphingosin ab, das wiederum zu Sphingosin-1-Phosphat verstoffwechselt wird. Diese Abbauprodukte und damit auch die Hemmung des Enzyms selbst beeinflussen die Regulation von Zellwachstum (Proliferation) beziehungsweise Zelltod (Apoptose).[1] Eine Fehlregulierung dieses Gleichgewichts kann zu schwerwiegenden klinischen Krankheitsbildern führen.
Das Akronym „FIASMA“ für diese Substanzgruppe leitet sich von der englischen Bezeichnung Functional Inhibitor of Acid SphingoMyelinAse ab.[1]
Inhaltsverzeichnis
Wirkungsmechanismus der FIASMAs
Für die hemmende Wirkung der FIASMAs auf die ASM wird ein indirekter, funktioneller Mechanismus angenommen.[2] FIASMAs führen zu einer Ablösung der ASM von der inneren lysosomalen Membran mit darauffolgendem proteolytischen Abbau des Enzyms im lysosomalen Lumen. Der hemmende Effekt einiger Pharmaka auf die ASM ist schon lange bekannt,[3] wurde allerdings erst später systematisch untersucht.[4][5]
FIASMAs hemmen die ASM nicht komplett[1]; eine geringe Restaktivität des Enzyms gewährleistet den notwendigen zellulären Metabolismus. Die klinische Anwendung von FIASMAs führt daher nicht zu dem Bild der Niemann-Pick-Krankheit, bei dem die Aktivität der ASM durch einen genetischen Defekt vollständig fehlt.
Eigenschaften der FIASMAs
FIASMAs sind strukturell heterogen, besitzen aber gemeinsame physikochemische Eigenschaften: Alle bisher identifizierten FIASMAs sind lipophil und schwach basisch mit mindestens einem protonierbaren Stickstoffatom;[5] sie gehören daher zur Gruppe der "cationic amphiphilic drugs". FIASMAs verletzen häufiger mindestens eine der Lipinski-Rule-of-Five Regeln als nicht-FIASMAs.[5] Dennoch werden FIASMAs gut vom Magen-Darmtrakt in den Körper aufgenommen und passieren die Blut-Hirn-Schranke.[5]
Krankheitsbilder mit erhöhter Bildung von Ceramid
- „Major depression“: Bei Patienten mit „major depression“ wurde in einer Pilotstudie eine erhöhte Aktivität der ASM festgestellt.[6] FIASMAs könnten die bei Depression erhöhte Aktivität der ASM wieder normalisieren.
- Mukoviszidose oder Cystische Fibrose: Die bei diesem Krankheitbild auftretende Akkumulation von Ceramid[7] kann durch FIASMAs wie Amitriptylin normalisiert werden.[8]
Aktuell bekannte FIASMAs
Bisher sind durch Zellkulturexperimente unten stehende Substanzen als FIASMAs identifiziert worden. Als Referenzzellen wurden H4-Zellen verwendet; die Aktivität der ASM wurde mit Hilfe eines Radioassays bestimmt.[5] Wenn experimentelle Daten fehlen kann die funktionell hemmende Wirkung einer Substanz auf die ASM mit einem chemoinformatischen Modell berechnet werden.[5]
Substanz PubChem Alverine 3678 Amiodaron 2157 Amitriptylin 2160 Amlodipin 2162 Aprindine 2218 Astemizol 2247 AY9944 9705 Benzatropin 6832 Bepridil 2351 Biperiden 2381 Camylofin 5902 Carvedilol 2585 Cepharanthine 360849 Chlorpromazin 2726 Chlorprothixen 667467 Cinnarizine 1547484 Clemastin 26987 Clofazimin 2794 Substanz PubChem Clomiphen 1548955 Clomipramin 2801 Cloperastin 2805 Conessin 441082 Cyclobenzaprine 2895 Cyproheptadin 2913 Desipramin 2995 Desloratadin 124087 Dicyclomin 3042 Dilazep 3074 Dimebon 197033 Doxepin 667477 Drofenin 3166 Emetin 10219 Fendilin 3336 Flunarizin 941361 Fluoxetin 3386 Flupentixol 5281881 Substanz PubChem Fluphenazin 3372 Fluvoxamin 5324346 Hydroxyzin 3658 Imipramin 3696 Lofepramin 3947 Loperamid 3955 Loratadin 3957 Maprotilin 4011 Mebeverin 4031 Mebhydrolin 22530 Mepacrin 237 Mibefradil 60663 Norfluoxetine 4541 Nortriptylin 4543 Paroxetin 43815 Penfluridol 33630 Perhexiline 4746 Perphenazin 4748 Substanz PubChem Pimethixene 4822 Pimozid 16362 Profenamine 3290 Promazin 4926 Promethazin 4927 Protriptylin 4976 Sertindol 60149 Sertralin 68617 Solasodine 442985 Suloctidil 5354 Tamoxifen 2733526 Terfenadin 5405 Thioridazin 5452 Tomatidine 65576 Trifluoperazin 5566 Triflupromazin 5568 Trimipramin 5584 Zolantidine 91769 Einzelnachweise
- ↑ a b c Kornhuber J, Tripal P, Reichel M, Mühle C, Rhein C, Muehlbacher M, Groemer TW, Gulbins E: Functional Inhibitors of Acid Sphingomyelinase (FIASMAs): a novel pharmacological group of drugs with broad clinical applications.. In: Cell Physiol Biochem. 26, Nr. 1, 2010, S. 9–20. doi:10.1159/000315101. PMID 20502000.
- ↑ Kölzer M, Werth N, Sandhoff K: Interactions of acid sphingomyelinase and lipid bilayers in the presence of the tricyclic antidepressant desipramine. In: FEBS Letters. 559, Nr. 1, 2004, S. 96-98. doi:10.1016/S0014-5793(04)00033-X.
- ↑ Sakuragawa N, Sakuragawa M, Kuwabara T, Pentchev PG, Barranger JA, Brady RO (1977) Niemann-Pick disease experimental model: sphingomyelinase reduction induced by AY-9944. Science 196: 317-319, PMID 66749.
- ↑ Kornhuber J, Tripal P, Reichel M, Terfloth L, Bleich S, Wiltfang J, Gulbins E (2008) Identification of new functional inhibitors of acid sphingomyelinase using a structure-property-activity relation model. J Med Chem. 51: 219-237, PMID 18027916.
- ↑ a b c d e f Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C, Terfloth L, Groemer T, Spitzer G, Liedl K, Gulbins E, Tripal P: Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase. In: PLoS ONE. 6, Nr. 8, 2011, S. e23852. doi:10.1371/journal.pone.0023852.
- ↑ Kornhuber J, Medlin A, Bleich S, Jendrossek V, Henkel A, Wiltfang J, Gulbins E: High activity of acid sphingomyelinase in major depression. In: J Neural Transm. 112, Nr. 11, 2010, S. 1583-1590. doi:10.1007/s00702-005-0374-5. PMID 16245071.
- ↑ Teichgräber V, Ulrich M, Endlich N, Riethmüller Wilker JB, de Oliveira-Munding CC, van Heeckeren AM, Barr ML, von Kürthy G, Schmid KW, Weller M, Tümmler B, Lang F, Grassme H, Döring G, Gulbins E. Ceramide accumulation mediates inflammation, cell death and infection susceptibility in cystic fibrosis. Nat Med. 14:382-391, 2008. PMID 18376404
- ↑ Becker KA, Riethmüller J, Lüth A, Döring G, Kleuser B, Gulbins E. Acid sphingomyelinase inhibitors normalize pulmonary ceramide and inflammation in cystic fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 42:716-724, 2010. PMID 19635928
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